Ожидающий на перекрестках
Внимание! Очень много текста
БЕССМЕРТИЕ - ПРОЙДЕННЫЙ ЭТАП
из пособия "Концепции современного естествознания."
Начнем с феноменов. Разные клеточные популяции нашего организма обладают различной интенсивностью пролиферации, то есть различной скоростью роста и обновления. Если в какой-то ткани все клетки пролиферируют очень быстро, то в процентном отношении поврежденных клеток тут будет не так уж много. Тем более, что клетки с дефектами, скорее всего, "все делают хуже" и в силу конкуренции и отбора отмирают. Отсюда следует, что ткани, в которых скорость пролиферации превышает скорость накопления дефектов, должны стареть медленнее (гипотеза российского геронтолога А.Н.Хохлова). В самом деле, это так: например, в быстро заменяющихся клетках кишечного эпителия повреждения ДНК с возрастом не накапливаются, а вот в нейронах, клетках печени, мышц, где делений нет или они редки, такое накопление происходит. Поэтому кишечный эпителий действительно стареет много медленнее, чем та же печень, и стареет, вероятно, по той причине, что обновление клеточных элементов несколько замедляется с возрастом.
Однако из основной идеи - идеи соотношения скоростей пролиферации и накопления повреждений - прямо выводится, что при некоем сверхблагоприятном для нас соотношении этих скоростей клеточная популяция вообще не будет стареть, оставаясь вечно молодой и... бессмертной. Фантастика? Нет. Такие феномены известны, это - злокачественные опухоли. Самый яркий пример: "бессмертная" линия клеток человека, которую культивируют многие годы в лабораториях всего мира, первично взята из раковой опухоли шейки матки давно умершей женщины. Существуют и другие опухоли, также долгоживущие в искусственных условиях, и клетки таких опухолей не стареют. Кошмарное, но бессмертие!
Опухоль, рак - короче, патология, а в норме, в живой, цветущей природе подобное есть? Вне всякого сомнения. Хотя и с определенной оговоркой.
Из школьного курса зоологии всем известна пресноводная гидра - величиной около двух сантиметров хищный полип, обитающий в водоемах. По-видимому, впервые на гидру как бессмертный организм указал французский биолог П.Бриан в конце 60-х годов нашего столетия. С тех пор это животное прочно вошло в геронтологическую литературу и, став своеобразным общим местом, пребывает там в гордом одиночестве: другого подобного примера не найдено. Действительно, в оптимальных условиях гидра живет неограниченно долго, никак не меняясь, не старея. Иначе говоря, она - бессмертна. В чем же дело?
В верхней части тела гидры, чуть ниже щупалец, находится зона, где особенно много постоянно делящихся клеток. Отсюда новые клетки "сползают" к концам тела, где дифференцируются (в покровные, нервные, стрекательные и так далее), однако через некоторое время их вытесняют новые молодые клетки, приходящие из зоны интенсивной пролиферации. И так - неостановимо, без конца. Но при одном непременном условии: благоприятной внешней среде. Стоит случиться незначительному природному катаклизму - изменению температуры или состава воды - и деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет. Поэтому гидра бессмертна лишь потенциально. А точнее, сама по себе - как биологический объект - она абсолютно бессмертна, однако при взаимодействии с внешней средой (a без этого жизнь невозможна) абсолютное бессмертие становится относительным. И связано это с тем, что в отличие от млекопитающих, в том числе человека, зависимость гидры от условий среды чрезвычайно велика, поскольку крайне слаба регуляция ее организма, узка норма реакции. Вот опять принцип рифмы: вне среды - совершенство, бессмертие; плюс среда - подверженность любой напасти, старение, смерть.
И получается, что мы, которым не дано бессмертия ни абсолютного, ни относительного, не хуже гидры, а много лучше. Единственное, в чем она нас действительно превосходит, так это в удивительной устойчивости к механическим повреждениям: способность гидры к регенерации уникальна - тут ей вообще нет равных в природе, что, между прочим, и послужило поводом для мифологического имени, которое она носит.
Как видите, еще на заре эволюции природа честно пыталась создать бессмертный организм, но ничего путного у нее не вышло - получилась "нежить". Тогда был испробован подход прямо противоположный - создать нечто, пусть не бессмертное в принципе, зато более надежное в сути, а именно: организм из ограниченного числа жестко специализированных и незаменяемых клеток. Получились насекомые. И надо признать, этот подход в определенном, биологическом смысле оказался удачным: насекомые и сегодня - самая многочисленная и процветающая группа животных, если иметь в виду их видовое разнообразие и повсеместное распространение. Однако не только о бессмертии - об относительном долгожительстве тут нет и речи! Причина? У жестко специализированных клеток, из которых состоят насекомые, срок службы крайне ограничен, а резерва для их замены природа в данном случае не предусмотрела. То есть по сравнению с гидрой надежность повысилась, но все-таки явно недостаточно - если, конечно, держать в уме замысел создания не только самовоспроизводящегося, но и долгоживущего организма, - в общем, пусть относительного, а совершенства.
Короче говоря, нужен был третий путь. Естественно, природа, с одной стороны, использовала свой прошлый положительный опыт (принцип жесткой специализации клеток), а с другой - исправила допущенную там же ошибку: многократно продублировала клетки, которые незаменяемы, это раз, и создала резерв для тех клеток, которые заменить можно, это два. Вот в этих-то "раз и два" и состояла великая новация, ибо таким способом была действительно отлажена система высокой надежности организма. И как следствие этой надежности - возможность жить достаточно долго, хотя ни о каком бессмертии речь, понятно, уже не шла.
Получились высшие животные. В том числе и люди. Мы, как известно, не только одни из самых долгоживущих на Земле, но и одни из самых устойчивых к всевозможным воздействиям, хотя бы к радиации. И если мерить не абсолютной, а относительной шкалой (конкретно шкалой именно эволюционной), то, признаем, организм человека отлажен прекрасно.
Теперь ясно, в чем наше преимущество. Конечно, в существенно более совершенной регуляции и возможности поддерживать постоянство внутренней среды организма в ответ на воздействия внешних факторов. Короче, в более совершенном гомеостазе, а именно он, как заметил Клод Бернар, есть условие свободы. Вот такой свободой (в биологическом понимании, конечно) мы и обладаем - в достаточно широких пределах и достаточно долгое время, в среднем лет 60-70. Именно это - наиболее ценное эволюционное приобретение, давшее нам, в смысле экологической независимости, значительно больше, чем Декларация прав человека - в смысле политическом. Поэтому смертный человек даже в не слишком комфортных реалиях каменного века жил в десятки раз дольше "бессмертной" гидры.
И все-таки продолжительность нашей жизни - точней, стабильность жизнедеятельности, - что-то ограничивает. Если воспользоваться терминологией, принятой в математике, принципиально возможны два уровня ограничений - сверху и снизу. Так вот, отбор ограничивает именно снизу - задает минимум, то есть ту продолжительность жизни, которая достаточна для воспроизводства потомства. А что ограничивает сверху? О первом из ограничений речь уже шла: это не доведенная до абсолюта защита клеток от повреждающих факторов, внутренних и внешних. Второе ограничение, а по сути, может быть, первое, связано, как ни парадоксально, еще с одним упомянутым выше колоссальным эволюционным приобретением высших организмов - дифференцировкой и жесткой специализацией клеток.
Чем сложнее организм, тем специализация более выражена - этим достигается эффективность функционирования в целом. Разделение труда клеток абсолютно, и даже по внешнему виду функционально разные зрелые клетки совершенно не похожи друг на друга; нейрон никогда не спутать с гепатоцитом (то есть печеночной клеткой), а последнюю - с мышечной. Такому разделению, предельной специализации клеточных функций, сложный организм и обязан своим совершенством.
Однако (и тут - внимание!) подобное совершенство достигается, в том числе, за счет максимального ограничения жизнедеятельности специализированной клетки. Это сравнимо с ограничением функций рабочего на конвейере, а в пределе - с тем, что на конвейере вообще не обязательно "быть живым": можно поставить автомат. Точно так же и в многоклеточном организме: специализированные клетки - не живые в полном смысле этого слова. Зачастую они не в силах поддерживать собственный обмен веществ, совершенно неспособны к делению. Задача у них одна: "бездумно", не заботясь о себе, подобно автомату на конвейере, выполнять ограниченную функцию. А если сбой, поломка, дефект? На сей счет, как мы уже знаем, предусмотрено два механизма: первый - многократная дублированность, резервированность зрелых клеток, второй - отработанные клетки заменяются молодыми, свежедифференцированными. И вот здесь многое зависит от того, насколько эффективны эти механизмы страховки. По той же аналогии: можно придумать очень тонкие и высокоточные автоматы и тем существенно повысить класс изготовляемого продукта (эволюционно нового организма), однако это обязывает создавать для их обслуживания специальную аварийную систему, ибо, как известно, где тонко, там и рвется. Вот тут-то природа и оставила себе резерв, чтобы иметь возможность ограничивать сверху: наша аварийная служба надежна достаточно, но не абсолютно. Поэтому, если опять вспомнить гидру или насекомых, мы и живем дольше, и значительно лучше приспособлены к существованию в постоянно и порой резко меняющемся мире, однако запас прочности наших организмов ограничен во времени - с течением лет он постепенно иссякает, и мы стареем.
Мы начали раздел о бессмертии с гидры и раковых опухолей. Так вот, оказывается, возникновение раковой опухоли - это некий возврат части организма (клеточного пула) к этапу, давно минувшему в эволюции. Путь по лестнице, ведущей вниз. Специализированные клетки как бы вспоминают, что когда-то они были одноклеточными организмами. Они перестают адекватно реагировать на поступающие из центра сигналы (почему и как - отдельная тема) и тем самым приобретают способность к неограниченному росту, пролиферации, постоянно омолаживаясь. В результате - раковая опухоль, клетки которой действительно могут жить вечно, если их выделить из организма и все время пересевать. В организме же вечность им заказана: раковая опухоль вместе с хозяином убивает и себя. Просто за все надо платить: "бессмертная" гидра крайне неустойчива во внешней среде и гибнет, а "бессмертная" раковая опухоль обречена на то, что в лучшем случае ее будут поддерживать лишь искусственно - пересевать. Поэтому бессмертие в данных случаях только как бы моделируется.
Почему же вообще - не на уровне моделей, а в сущем мире, - бессмертия нет и быть все-таки не может? Ответ: природа жертвует потенциальным бессмертием - журавлем в небе, чтобы обеспечить пусть ограниченное во времени, зато надежное функционирование организма. Вот эта-то вполне надежная реальность - синица в руках - и позволяет воспроизвести и воспитать достаточное по численности и жизнеспособности потомство (достаточное - в плане стабильности вида как такового). Ну, а после выполнения этого предназначения - уж как получится; тут интерес природы к нам явно пропадает.
РЕЦЕПТЫ МОЛОДОСТИ ОТ СОВРЕМЕННОЙ НАУКИ
Так уж устроен мир, что все живое рождается, стареет и умирает. Издавна люди пытались найти эликсир молодости, но все усилия были тщетны. И вот в конце ХХ века ученые снова задумались, а так ли неумолим ход времени. И оказалось, что у людей есть теоретический шанс если не на бессмертие, то, по крайней мере, на очень долгую молодость. Рассказать о ведущихся в этом направлении работах мы попросили академика Российской академии наук Владимира Петровича Скулачева, директора Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского Московского государственного университета.
- Владимир Петрович, почему человек стареет?
- На это есть две точки зрения. Одна - каноническая и господствующая: стареем, потому что живое существо - система сложная и не может работать без ошибок. Не удивительно, что то тут, то там происходят поломки. Правда, известно, что в организме есть механизмы, исправляющие поломки, но до определенного предела. После этого предела исправляющий механизм начинает ломаться тоже. А когда он сломался, "новые запчасти" ставить бесполезно - все равно выйдут из строя.
- А другая точка зрения?
- Другая точка зрения - диссидентская. Она восходит к религиозным представлениям о смерти: "Люди смертны, потому что Бог им положил такой срок на земле". Поэтому она и отталкивает от себя многих естествоиспытателей, в большинстве своем атеистов. Однако вполне серьезный человек, основоположник генетики, Август Вейсман 120 лет назад выступил с лекцией, наделавшей много шума. Он сказал: "Бессмертие было бы роскошью без всяких проистекающих из этого преимуществ. Старые организмы должны освободить место молодым, поэтому они не просто бесполезны, но и вредны. А смерть - это нечто вроде адаптации, которая возникла в процессе эволюции, для того, чтобы от них избавляться". То есть слово "Бог" он заменил словом "эволюция".
- А также его можно заменить словом "природа".
- Да, или словом "природа". Этим Вейсман обезоружил тех, кто считал идею запрограммированной смерти клерикальной. Надо сказать, что Вейсман впоследствии все реже цитировал свою лекцию, хотя и не отказывался от своих слов. Тем не менее на рубеже ХIХ-ХХ веков, времени расцвета науки и техники, его идея стала очень популярной.
В 50-е годы прошлого века будущий нобелевский лауреат английский биолог Питер Медавар (получил премию в 1960 году за цикл работ по исследованию реакций организма на антигены при трансплантации. - Прим. ред.) написал книгу, в которой, казалось бы, не оставил от концепции Вейсмана камня на камне. Его идея проста - смерть не может быть адаптацией, потому что в дикой природе до старости никто не доживает. Животные обычно погибают намного раньше в когтях хищников или от инфекционных болезней. С тех пор Медавара, бывшего непререкаемым авторитетом в науке, цитируют как ниспровергателя идеи Вейсмана. Поэтому за полвека, прошедшие со времени появления работы Медавара, точка зрения, что смерть может быть запрограммирована, стала совсем непопулярной.
- То есть можно сказать, что сейчас во взгляде на старение и смерть господствует "теория случайных поломок"?
- Она всегда господствовала, но никогда не переводились ее оппоненты. По остроумному замечанию украинского геронтолога В. П. Войтенко, нелепо говорить о том, что мы стареем, как механизм, потому как ясно, что телега стареет иначе, чем лошадь. Год назад появилась блестящая работа американского ученого Джефа Боулза, в которой он шаг за шагом прослеживает ошибки Медавара и доказывает правомочность точки зрения Вейсмана.
- Какой теории придерживаетесь вы?
- Я - сторонник того, что смерть была запрограммирована в ходе эволюции, то есть я - за Вейсмана.
- Раз вы говорите, что смерть могла появиться в ходе эволюции, значит, должны быть какие-нибудь нестареющие организмы?
- Вопрос не совсем правомерный. Можно допустить, что смерть оказалась настолько выгодной для совершенствования живых организмов, что бессмертных существ на земле просто уже не осталось.
- А все-таки, есть на земле бессмертные живые существа?
- Да, есть, бактерии. Бессмертны раковые клетки, правда, клетки - не организмы. А вот бактерии - одноклеточные живые существа. И никаких признаков старения у них нет, от старости они не умирают.
- Есть ли какие-либо основания утверждать, что смерть - генетическая программа, приобретенная живыми организмами в ходе эволюции? Что говорит по этому поводу современная биологическая наука?
- Страшный удар по воззрениям Медавара был нанесен приблизительно 20 лет назад, когда открыли программируемую смерть клеток, их самоубийство - апоптоз (об этом "Наука и жизнь" писала в № 8 за 2001 год. - Прим. ред.). Термин "апоптоз" ввел в науку древнеримский врач Гален. Он заметил, что если надломить ветку, с которой уже начала опадать листва, то листопад прекращается и листья, хотя и меняют цвет, остаются на ветке. То есть опадание листьев, в отличие от их омертвления на сломанной ветке, - физиологический процесс, преднамеренное самоубийство листьев. Сегодня слово "апоптоз", означающее "опадание листьев", применяется к физиологичес кому явлению - самоубийству клеток.
Оказалось, что все клетки имеют генетически запрограммированные механизмы самоубийства. Клетка - страшный ипохондрик, она все время норовит "наложить на себя руки". Ее все время нужно "просить" (с помощью специальных биохимических сигналов) - "продолжай жить, продолжай жить".
- А бактерии и раковые клетки "покончить с собой" не могут?
- Раковые клетки этого не делают никогда, а бактерии иногда пользуются этим способом, но в ограниченном числе случаев.
- Как связаны апоптоз и старение живых организмов?
- После открытия апоптоза ученые задались вопросом, является ли он только свойством клеток или это общий закон, "работающий" как на более низком (субклеточном), так и на более высоком уровне. Могут ли запрограммирова нно покончить с собой органы или даже целые организмы? Если могут, то тогда не исключено, что смерть от старости - это самоубийство, а не неизбежное накопление поломок, и Вейсман был не так уж и неправ.
- Почему вы сами стали последователем воззрений Вейсмана?
- Дело в том, что я всю жизнь занимался энергетикой клетки. Клетке для жизнедеятельности необходима энергия. Она получает ее из окислительных процессов. Это сложная цепочка ферментативных превращений, в результате которых атмосферный кислород претерпевает четырехэлектронное восстановление и образуется вода. Но иногда восстановление кислорода проходит не полностью, и тогда в клетке образуются ядовитые химически активные соединения - радикалы. Один из них - радикал ОН•(точка обозначает неспаренный электрон) настолько опасен, что даже может разрушить любую молекулу в наших клетках, включая ДНК.
Я стал задумываться, зачем клетка допускает образование внутри себя веществ, несущих прямую угрозу ее существованию. Более того, их появление в клетке не случайно - существуют определенные ферменты, катализирующие их синтез. Значит, клетка производит смертельный для нее яд по записанной в геноме программе.
Считается, что разрушительные радикалы образуются на поверхности клеточной мембраны для того, чтобы бороться с какими-либо врагами вне этой клетки, например с бактериями. Но все дело в том, что радикалы образуются и внутри клетки, где бороться вроде бы не с кем. Многие ученые считают это явление несовершенством, ошибкой эволюции.
- А что, в живых системах и вправду встречаются подобные несовершенства?
- Несомненно. К примеру, человек же не умеет летать… Несовершенство налицо.
- А для чего нужны ядовитые радикалы внутри живой клетки на самом деле?
- Для совершения акта самоубийства клетки. Вообще апоптоз - это результат целого каскада биохимических реакций. И одно из звеньев этого каскада - образование токсичных ОН•-радикалов. Они помогают клетке убить себя.
- Зачем клетки "уходят в апоптоз"?
- По многим причинам. Одна из основных - появление "бездомных" клеток. Клетки в организме "привязаны" к определенному органу, существуют только в соответствующем биохимическом окружении. И если вдруг какая-либо клетка случайно попадает в "чужой" орган или ткань, то она быстро "кончает жизнь самоубийством". Или вот другой пример - развитие человеческого эмбриона. На определенной стадии у него появляется хвост, который потом исчезает. Клетки хвоста тоже "уходят в апоптоз". Апоптирующая клетка отмирает очень аккуратно: она как бы сама себя разбирает на части, которые соседние клетки впоследствии используют в качестве строительного материала. Этим апоптоз отличается от травматической гибели клеток - некроза, когда разрывается клеточная мембрана и содержимое клетки выплескивается наружу.
Предраковые клетки тоже уничтожают сами себя с помощью апоптоза. В половине случаев рак появляется тогда, когда "ломается" ген, кодирующий белок p53, который "следит" за поломками в ДНК. При их обнаружении он посылает предраковой клетке с измененным генетическим материалом сигнал "покончить жизнь самоубийством".
- А как эта концепция связана с распространенной точкой зрения, что рак возникает из-за сбоя в иммунной системе, в результате которого иммунные клетки перестают распознавать и уничтожать чужеродные предраковые клетки?
- Дело в том, что иммунные клетки не просто уничтожают предраковые - они посылают им биохимический сигнал о самоубийстве. Но если вдруг изменения в генетическом аппарате клетки зашли слишком далеко, она перестает "подчиняться" сигналам, которые посылает ей иммунная система, и перерождается в раковую. Методы химиотерапии основаны на том, чтобы не столько уничтожить раковые клетки - это, как правило, невозможно, - сколько заставить их "подчиняться" сигналам иммунной системы, которая "настоятельно рекомендует" им покончить с собой. Химиотерапия активирует апоптоз, поэтому она страшна также и для многих здоровых клеток.
- Для чего еще необходим апоптоз организму?
- Он нужен еще и для "дезинфекции". Клетка, зараженная вирусом, тоже получает биохимический сигнал о самоуничтожении.
- Итак, апоптоз - система обновления клеток. Как же она может быть связана со старением? Скорее уж с омолаживанием…
- Да, в самом явлении апоптоза ничего плохого для организма нет. Давайте на минуточку забудем о старении и подумаем об апоптозе и химически активных токсичных радикалах - сейчас точно известно, что эти явления между собой связаны. На клеточном уровне мы проблему уже обсудили. Теперь рассмотрим субклеточный уровень, то есть что происходит внутри клетки. В каждой клетке содержится множество органелл, иногда до тысячи. Может ли покончить с собой одна из составляю щих живой клетки? Оказалось, может. Нами было показано, что в энергетических станциях клетки - субклеточных органеллах митохондриях - есть белок, очень чувствительный к концентрации свободных радикалов. Если происходит избыточная продукция, он "убивает" митохондрию. Я назвал это явление "митоптоз".
- Митоптоз открыли в вашей лаборатории?
- Нет, он был мною предсказан, а экспериментальные доказательства получила Авила Толковски в Кембридже. Поэтому теперь я смело могу утверждать, что апоптоз имеет место и на субклеточном уровне. Что касается надклеточного уровня, очень часто погибающая клетка увлекает за собой в апоптоз и своих ближайших соседей. По-английски они называются bystanding cells, то есть клетки - случайные свидетели. "Покончить с собой" может как группа клеток, так и целый орган, как это случается с хвостом наших эмбрионов.
Итак, уничтожить сами себя могут органеллы, клетки, группы клеток, целые органы. Почему бы не сделать еще один шаг и не допустить, что такое же может иметь место и для организма в целом? Что, когда организм биохимически "неправильно себя ведет", включается какой-то карательный механизм, заставляющий его уйти из жизни?
- Какая может быть биологическая выгода от самоуничтожения организма?
- Это выгодно не организму, а сообществу организмов.
- То есть вы предположили существование механизма запрограммированной смерти чисто логически?
- Да, я выстроил чисто логический ряд. Мой знакомый филолог Михаил Леонович Гаспаров предложил название этому гипотетическому явлению - феноптоз.
- Существует ли феноптоз в природе?
- Я уже говорил, что бактерии бессмертны, но тем не менее феноптоз у них точно есть. Они не умирают от старости, но могут самоуничтожаться при внедрении в них бактериофагов - бактериальных вирусов. Таким способом они спасают от смерти бактериальную популяцию. Уже известно три различных механизма самоубийства бактерий.
Бактерия также может покончить с собой, если у нее появились разрывы в ДНК. Зачем это нужно? Для объяснения я приведу пример. Скажем, перед вами поставлена задача: получить больше рыбопродукции. На первый взгляд она кажется простой - нужно только ввести осетрам или семге гормон роста, и успех обеспечен. Пробный эксперимент решили провести на японской аквариумной рыбке. Рыбкам ввели человеческий гормон роста, и они сразу стали прибавлять в весе. Но выяснилось следующее обстоятельство: треть самцов-гигантов погибает, не достигнув половой зрелости. А самки, как оказалось, предпочитают иметь потомство от более крупных самцов. Поскольку треть самцов не способна к воспроизводству, вероятность того, что дело дойдет до появления потомства, уменьшается. Компьютерный анализ показал, что если в популяцию из 60 тысяч рыбок выпустить 60 самцов с введенным им гормоном роста, то через 40 поколений стая исчезнет полностью. Если выпустить одного "гиганта", то стая исчезнет тоже, только для этого понадобится больше времени. Вот как мало нужно, чтобы загубить живую систему. Кстати, этот эксперимент - удар по концепции Медавара: получается, что для вырождения биологического сообщества совсем не обязательно достижение старости большинством животных. Если старение сопровождается изменением генетической программы, достаточно одной-двух старых особей.
- Так почему же бактерия уничтожает себя при генетических поломках?
- Приведенным примером я ответил на этот вопрос: природе необходимо "выбраковывать" появившихся мутантов, иначе в скором времени может исчезнуть вся популяция. В небольшой степени мутагенез необходим, иначе бы не существовала видовая изменчивость. Но как только степень мутаций становится выше допустимой, особь (в данном случае бактерия) уничтожает сама себя.
Если у бактерии повредить ген, отвечающий за синтез белка, который посылает сигнал о неполадке, то бактерии будут жить бесконечно долго, даже с измененной ДНК. Сигнала-то о том, что пора покончить с собой, не поступает.
- А может быть, феноптоз присущ исключительно бактериям?
- Я думаю, что закон "выбраковывания" генетически неполноценных особей должен работать у всех живых существ, включая и человека. Ведь появление монстров может привести к полному исчезновению вида независимо от степени сложности организма.
- Итак, мы пришли к тому, что смерть - это запрограммированное самоуничтожение генетически неполноценного старого организма.
- С возрастом в геноме неумолимо накапливаются различные ошибки. А с точки зрения логики чрезвычайно разумно не допускать существование, а тем более размножение генетически неполноценных (к каковым относятся и старые) особей. И поэтому, когда ошибок становится слишком много, будет полезно для сообщества, если организм уничтожит себя сам.
Все это я назвал "самурайским законом" биологии - лучше умереть, чем ошибиться. А на научном языке "самурайский закон" формулируется следующим образом: во всех живых системах, начиная с внутриклеточной органеллы до организма, существует система самоликвидации. Она срабатывает в том случае, когда живая система становится опасной или ненужной биологической системе, стоящей выше по иерархической лестнице. Митохондрия делается ненужной клетке, а животное - сообществу своих сородичей.
- Ненужной биологическую систему делают накопившиеся в ней ошибки?
- Совсем не обязательно. Листья опадают не потому, что в их клетках накопились ошибки, а потому, что иначе ветки сломаются под тяжестью снега. Поэтому ошибки - важная, но не единственная причина самоуничтожения.
- Получается, что достаточно "отключить" на генетическом уровне механизм самоуничтожения и сделать так, чтобы живые организмы оставались нужными сообществу сородичей, и смерть от старости будет побеждена?
- Теоретически такое возможно. Если удастся "сломать" механизм старения человека, то с нами случится то же самое, что и с бактерией, у которой "выключили" белок, следящий за поломками генома: нам нужно будет намного больше лет, чтобы умереть случайной смертью или смертью от "поломок". Доля случайных смертей даже в развитых странах все еще вполне измерима - около 10%. Но во всяком случае до мафусаиловых лет большинство людей будет доживать уж точно. Если люди будут умирать от накопления поломок, а не от запрограммированной смерти (феноптоза), то продолжительность их жизни возрастет во много раз.
- Если люди смогут жить сотни лет, то не станет ли "отключение" естественного генетического механизма самоликвидации затянувшейся старостью?
- Очень интересен пример бамбука: около двадцати лет он размножается вегетативно, а потом неожиданно зацветает. И как только он дает семена, бамбуковая роща "умирает", чтобы освободить место будущим побегам. "Старение" бамбука происходит всего в несколько дней. Но это, конечно, исключение. Как правило, старость растянута во времени. В этом есть большой биологический смысл. Старение не соответствует скорости накопления генетических ошибок, ошибки накапливаются быстрее. Именно поэтому я утверждаю, что при "отключении" механизма самоликвидации человек перестанет стареть. Физиологически бессмертный (или почти бессмертный) человек, вероятно, будет соответствовать зрелому возрасту.
- Работает ли "самурайский закон" биологии в человеческом обществе?
- Проявления "самурайского закона" биологии часто встречаются в поведении людей. Например, "ксенофобия" - враждебность ко всему чужому - проявление стадного инстинкта и стадного закона: "не надо выделяться". Национализм - это тоже отголосок того же самого стремления уничтожить чужака, которое заложено в любом живом существе, начиная с бактерии. Да и в самурайском обществе человек, не соответствующий его законам, сам себе выносил приговор.
- Вы много говорили о роли накопления ошибок в геноме, но почти ничего не сказали о таком понятии, как нужность (или ненужность) старого животного биологическому сообществу. Какова его роль в старении?
- В человеческом сообществе гораздо больше стариков, чем в любой популяции животных. Почему так произошло? Дело здесь не только в хороших условиях жизни. Есть точка зрения, что у людей старики выполняют множество функций, делающих их полезными сообществу. Пока человек чувствует свою нужность, его биохимические системы не посылают организму сигналов о самоуничтожении. Но как только человек почувствует себя бесполезным сородичам, он с большой вероятностью уйдет из жизни, подчинившись некоему внутреннему сигналу.
Существует корреляция между продолжительностью жизни и нужностью: дольше живут те, кто выполняют необходимую обществу работу и одновременно ощущают себя хозяевами своей судьбы. Это объясняет интересный парадокс: из всех американцев дольше всего живут члены Верховного суда США, которых, как известно, избирают пожизненно.
- А что говорит по поводу старения и смерти современная наука? Наверное, "выключить" механизм самоуничтожения у любого смертного живого существа не так уж просто?
- Может быть, и просто. Надо только понять, что это за механизм. Например, итальянский ученый П.-Дж. Пелличи выключил всего один ген из десятков тысяч генов в геноме мыши, и продолжительность жизни таких мышей увеличилась на 30%. Такой мутацией исследователь предотвратил образование одного из белков клетки - р66sch. Этот белок действует в цепи передачи сигнала о появлении "поломок" в геноме к механизму самоубийства клеток. Не исключено, что, "выключив" подобный ген у нас, мы продлим человеческую жизнь лет на 30. Правда, есть одно маленькое "но": этот же самый белок, давая клеткам сигнал о самоубийстве, предотвращает образование раковой опухоли. То есть при отмене клеточного апоптоза жить мы станем дольше, но увеличится доля смертности от рака. Апоптоз хотя и защищает нас от рака, но играет отрицательную роль при инфарктах и инсультах - болезнях, от которых умирает больше половины больных на земном шаре.
- Вы говорили про японских аквариумных рыбок: если в популяции появятся особи с измененным геномом, все биологическое сообщество может исчезнуть с лица Земли. Не опасаетесь ли вы, что такое произойдет при "выключении" какого-либо гена?
- Вы затронули важный вопрос. Если бы человек был зверем, то это было бы очень страшно. Но человек - существо социальное, его жизненные условия меняются гораздо быстрее эволюционного процесса. Эволюция протекает сотни тысяч лет, человек в своей деятельности по изменению мира такими сроками не оперирует. И если уж он додумается до радикального продления своей жизни, то как-нибудь найдет способ устранить его отрицательные последствия.
- Вы полностью полагаетесь на человеческий интеллект?
- Я полагаюсь на разумность человека.
- Давайте еще раз вернемся к старению. Что такое возраст с точки зрения биохимика и молекулярного биолога? Чем отличаются клетки старого человека или животного от молодых клеток?
- Прежде всего, у старого человека молекула ДНК короче, чем у молодого. То есть с каждым клеточным циклом линейная молекула ДНК укорачивается - так стареют клетки. У живых существ, в ядре которых ДНК не линейна, а замкнута в кольцо (как у бактерий), старения не происходит. Когда в результате эволюции кольцевая молекула ДНК разорвалась и превратилась в линейную, белок, считывающий с нее информацию о последовательности нуклеотидов для "изготовления" копии, продолжал "работать" в том же режиме, что и в кольцевой молекуле. Поэтому с обеих сторон самый кончик нуклеотидной последовательности каждый раз оказывался "непрочитанным", то есть каждая копия ДНК в новой клетке становилась немного короче, чем у ее предшественницы. Вот так при переходе от кольцевой молекулы ДНК к линейной природа изобрела старение.
- Итак, возраст клетки - это длина концов у линейной молекулы ДНК. А что же такое наш возраст?
- Это гораздо более сложный вопрос. Организм человека состоит из великого множества взаимодействующих клеток. Конечно, у более старого человека ДНК короче, но связано ли это со старением организма в целом? Может быть, если бы человек и жил тысячу лет, он и умирал бы от укорачивания ДНК… Прямой эксперимент поставить очень трудно, так что вопрос остается пока открытым.
Не исключено, что укорачивание ДНК служит только лишь счетчиком клеточных делений и со старением не связано, поскольку ДНК каждый раз лишается не каких-либо нужных генов, а совершенно бессмысленных участков, которые никакие белки не кодируют. В подавляющем большинстве организмов фермент, который "пришивает" к концам молекулы ДНК бессмысленные ненужные "хвосты", "работает" только в клетках зародыша. У человека - примерно до середины эмбрионального периода развития.
- А у бессмертных клеток ДНК при каждом делении тоже укорачивается?
- У нас в организме есть так называемые стволовые клетки - клетки-предшественники всех органов и тканей (см. "Наука и жизнь" № 10, 2001 г. - Прим. ред.).
Они бессмертны. В них фермент "пришивает" бессмысленные "хвосты" постоянно, поэтому при делении стволовых клеток молекулы ДНК не укорачиваются. Бессмертны и раковые клетки, в них начинает "действовать" тот же фермент, и "хвосты" молекул ДНК начинают удлиняться.
- Скорости деления различных клеток организма сильно различаются. Означает ли это, что ДНК медленно делящихся клеток длиннее, чем быстро делящихся?
- Нет, это не так. Клетки действительно делятся с разной скоростью. Например, клетки кишечника - почти каждый день, а печеночные клетки - раз в полгода. Но, как показали новейшие исследования, длина молекулы ДНК у них практически одинакова. Есть некий механизм, нивелирующий различия в скорости деления.
- Получается, что для того, чтобы человек не старел, нужно не только отключить механизм самоуничтожения, но и заставить ДНК перестать укорачиваться?
- Да, если гипотеза о том, что старение связано с укорачиванием молекулы ДНК, верна, то нужно сделать так, чтобы она не укорачивалась. И теоретически такое вполне возможно. Но при осуществлении идеи на практике опять же не следует забывать о раке. Ведь укорачивание ДНК, как и апоптоз, является механизмом, защищающим организм от злокачественных новообразований.
Пока не будут найдены способы борьбы с раком, проблему продления жизни и отмены старения решить не удастся.
- Владимир Петрович, с приобретением бесконечной молодости не станут ли бессмыслен ными для человека такие элементы культуры, как литература, музыка да и религия, наверное, тоже?
- Я - не социолог, не философ. Я просто хотел рассказать, что, с научной точки зрения, продлить нашу жизнь в принципе возможно. Уж очень не хочется верить, что телега и лошадь стареют одинаково, ведь правда?
Беседу вела специальный корреспондент журнала "Наука и жизнь" кандидат химических наук О. БЕЛОКОНЕВА.
БЕССМЕРТИЕ - ПРОЙДЕННЫЙ ЭТАП
из пособия "Концепции современного естествознания."
Начнем с феноменов. Разные клеточные популяции нашего организма обладают различной интенсивностью пролиферации, то есть различной скоростью роста и обновления. Если в какой-то ткани все клетки пролиферируют очень быстро, то в процентном отношении поврежденных клеток тут будет не так уж много. Тем более, что клетки с дефектами, скорее всего, "все делают хуже" и в силу конкуренции и отбора отмирают. Отсюда следует, что ткани, в которых скорость пролиферации превышает скорость накопления дефектов, должны стареть медленнее (гипотеза российского геронтолога А.Н.Хохлова). В самом деле, это так: например, в быстро заменяющихся клетках кишечного эпителия повреждения ДНК с возрастом не накапливаются, а вот в нейронах, клетках печени, мышц, где делений нет или они редки, такое накопление происходит. Поэтому кишечный эпителий действительно стареет много медленнее, чем та же печень, и стареет, вероятно, по той причине, что обновление клеточных элементов несколько замедляется с возрастом.
Однако из основной идеи - идеи соотношения скоростей пролиферации и накопления повреждений - прямо выводится, что при некоем сверхблагоприятном для нас соотношении этих скоростей клеточная популяция вообще не будет стареть, оставаясь вечно молодой и... бессмертной. Фантастика? Нет. Такие феномены известны, это - злокачественные опухоли. Самый яркий пример: "бессмертная" линия клеток человека, которую культивируют многие годы в лабораториях всего мира, первично взята из раковой опухоли шейки матки давно умершей женщины. Существуют и другие опухоли, также долгоживущие в искусственных условиях, и клетки таких опухолей не стареют. Кошмарное, но бессмертие!
Опухоль, рак - короче, патология, а в норме, в живой, цветущей природе подобное есть? Вне всякого сомнения. Хотя и с определенной оговоркой.
Из школьного курса зоологии всем известна пресноводная гидра - величиной около двух сантиметров хищный полип, обитающий в водоемах. По-видимому, впервые на гидру как бессмертный организм указал французский биолог П.Бриан в конце 60-х годов нашего столетия. С тех пор это животное прочно вошло в геронтологическую литературу и, став своеобразным общим местом, пребывает там в гордом одиночестве: другого подобного примера не найдено. Действительно, в оптимальных условиях гидра живет неограниченно долго, никак не меняясь, не старея. Иначе говоря, она - бессмертна. В чем же дело?
В верхней части тела гидры, чуть ниже щупалец, находится зона, где особенно много постоянно делящихся клеток. Отсюда новые клетки "сползают" к концам тела, где дифференцируются (в покровные, нервные, стрекательные и так далее), однако через некоторое время их вытесняют новые молодые клетки, приходящие из зоны интенсивной пролиферации. И так - неостановимо, без конца. Но при одном непременном условии: благоприятной внешней среде. Стоит случиться незначительному природному катаклизму - изменению температуры или состава воды - и деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет. Поэтому гидра бессмертна лишь потенциально. А точнее, сама по себе - как биологический объект - она абсолютно бессмертна, однако при взаимодействии с внешней средой (a без этого жизнь невозможна) абсолютное бессмертие становится относительным. И связано это с тем, что в отличие от млекопитающих, в том числе человека, зависимость гидры от условий среды чрезвычайно велика, поскольку крайне слаба регуляция ее организма, узка норма реакции. Вот опять принцип рифмы: вне среды - совершенство, бессмертие; плюс среда - подверженность любой напасти, старение, смерть.
И получается, что мы, которым не дано бессмертия ни абсолютного, ни относительного, не хуже гидры, а много лучше. Единственное, в чем она нас действительно превосходит, так это в удивительной устойчивости к механическим повреждениям: способность гидры к регенерации уникальна - тут ей вообще нет равных в природе, что, между прочим, и послужило поводом для мифологического имени, которое она носит.
Как видите, еще на заре эволюции природа честно пыталась создать бессмертный организм, но ничего путного у нее не вышло - получилась "нежить". Тогда был испробован подход прямо противоположный - создать нечто, пусть не бессмертное в принципе, зато более надежное в сути, а именно: организм из ограниченного числа жестко специализированных и незаменяемых клеток. Получились насекомые. И надо признать, этот подход в определенном, биологическом смысле оказался удачным: насекомые и сегодня - самая многочисленная и процветающая группа животных, если иметь в виду их видовое разнообразие и повсеместное распространение. Однако не только о бессмертии - об относительном долгожительстве тут нет и речи! Причина? У жестко специализированных клеток, из которых состоят насекомые, срок службы крайне ограничен, а резерва для их замены природа в данном случае не предусмотрела. То есть по сравнению с гидрой надежность повысилась, но все-таки явно недостаточно - если, конечно, держать в уме замысел создания не только самовоспроизводящегося, но и долгоживущего организма, - в общем, пусть относительного, а совершенства.
Короче говоря, нужен был третий путь. Естественно, природа, с одной стороны, использовала свой прошлый положительный опыт (принцип жесткой специализации клеток), а с другой - исправила допущенную там же ошибку: многократно продублировала клетки, которые незаменяемы, это раз, и создала резерв для тех клеток, которые заменить можно, это два. Вот в этих-то "раз и два" и состояла великая новация, ибо таким способом была действительно отлажена система высокой надежности организма. И как следствие этой надежности - возможность жить достаточно долго, хотя ни о каком бессмертии речь, понятно, уже не шла.
Получились высшие животные. В том числе и люди. Мы, как известно, не только одни из самых долгоживущих на Земле, но и одни из самых устойчивых к всевозможным воздействиям, хотя бы к радиации. И если мерить не абсолютной, а относительной шкалой (конкретно шкалой именно эволюционной), то, признаем, организм человека отлажен прекрасно.
Теперь ясно, в чем наше преимущество. Конечно, в существенно более совершенной регуляции и возможности поддерживать постоянство внутренней среды организма в ответ на воздействия внешних факторов. Короче, в более совершенном гомеостазе, а именно он, как заметил Клод Бернар, есть условие свободы. Вот такой свободой (в биологическом понимании, конечно) мы и обладаем - в достаточно широких пределах и достаточно долгое время, в среднем лет 60-70. Именно это - наиболее ценное эволюционное приобретение, давшее нам, в смысле экологической независимости, значительно больше, чем Декларация прав человека - в смысле политическом. Поэтому смертный человек даже в не слишком комфортных реалиях каменного века жил в десятки раз дольше "бессмертной" гидры.
И все-таки продолжительность нашей жизни - точней, стабильность жизнедеятельности, - что-то ограничивает. Если воспользоваться терминологией, принятой в математике, принципиально возможны два уровня ограничений - сверху и снизу. Так вот, отбор ограничивает именно снизу - задает минимум, то есть ту продолжительность жизни, которая достаточна для воспроизводства потомства. А что ограничивает сверху? О первом из ограничений речь уже шла: это не доведенная до абсолюта защита клеток от повреждающих факторов, внутренних и внешних. Второе ограничение, а по сути, может быть, первое, связано, как ни парадоксально, еще с одним упомянутым выше колоссальным эволюционным приобретением высших организмов - дифференцировкой и жесткой специализацией клеток.
Чем сложнее организм, тем специализация более выражена - этим достигается эффективность функционирования в целом. Разделение труда клеток абсолютно, и даже по внешнему виду функционально разные зрелые клетки совершенно не похожи друг на друга; нейрон никогда не спутать с гепатоцитом (то есть печеночной клеткой), а последнюю - с мышечной. Такому разделению, предельной специализации клеточных функций, сложный организм и обязан своим совершенством.
Однако (и тут - внимание!) подобное совершенство достигается, в том числе, за счет максимального ограничения жизнедеятельности специализированной клетки. Это сравнимо с ограничением функций рабочего на конвейере, а в пределе - с тем, что на конвейере вообще не обязательно "быть живым": можно поставить автомат. Точно так же и в многоклеточном организме: специализированные клетки - не живые в полном смысле этого слова. Зачастую они не в силах поддерживать собственный обмен веществ, совершенно неспособны к делению. Задача у них одна: "бездумно", не заботясь о себе, подобно автомату на конвейере, выполнять ограниченную функцию. А если сбой, поломка, дефект? На сей счет, как мы уже знаем, предусмотрено два механизма: первый - многократная дублированность, резервированность зрелых клеток, второй - отработанные клетки заменяются молодыми, свежедифференцированными. И вот здесь многое зависит от того, насколько эффективны эти механизмы страховки. По той же аналогии: можно придумать очень тонкие и высокоточные автоматы и тем существенно повысить класс изготовляемого продукта (эволюционно нового организма), однако это обязывает создавать для их обслуживания специальную аварийную систему, ибо, как известно, где тонко, там и рвется. Вот тут-то природа и оставила себе резерв, чтобы иметь возможность ограничивать сверху: наша аварийная служба надежна достаточно, но не абсолютно. Поэтому, если опять вспомнить гидру или насекомых, мы и живем дольше, и значительно лучше приспособлены к существованию в постоянно и порой резко меняющемся мире, однако запас прочности наших организмов ограничен во времени - с течением лет он постепенно иссякает, и мы стареем.
Мы начали раздел о бессмертии с гидры и раковых опухолей. Так вот, оказывается, возникновение раковой опухоли - это некий возврат части организма (клеточного пула) к этапу, давно минувшему в эволюции. Путь по лестнице, ведущей вниз. Специализированные клетки как бы вспоминают, что когда-то они были одноклеточными организмами. Они перестают адекватно реагировать на поступающие из центра сигналы (почему и как - отдельная тема) и тем самым приобретают способность к неограниченному росту, пролиферации, постоянно омолаживаясь. В результате - раковая опухоль, клетки которой действительно могут жить вечно, если их выделить из организма и все время пересевать. В организме же вечность им заказана: раковая опухоль вместе с хозяином убивает и себя. Просто за все надо платить: "бессмертная" гидра крайне неустойчива во внешней среде и гибнет, а "бессмертная" раковая опухоль обречена на то, что в лучшем случае ее будут поддерживать лишь искусственно - пересевать. Поэтому бессмертие в данных случаях только как бы моделируется.
Почему же вообще - не на уровне моделей, а в сущем мире, - бессмертия нет и быть все-таки не может? Ответ: природа жертвует потенциальным бессмертием - журавлем в небе, чтобы обеспечить пусть ограниченное во времени, зато надежное функционирование организма. Вот эта-то вполне надежная реальность - синица в руках - и позволяет воспроизвести и воспитать достаточное по численности и жизнеспособности потомство (достаточное - в плане стабильности вида как такового). Ну, а после выполнения этого предназначения - уж как получится; тут интерес природы к нам явно пропадает.
РЕЦЕПТЫ МОЛОДОСТИ ОТ СОВРЕМЕННОЙ НАУКИ
Так уж устроен мир, что все живое рождается, стареет и умирает. Издавна люди пытались найти эликсир молодости, но все усилия были тщетны. И вот в конце ХХ века ученые снова задумались, а так ли неумолим ход времени. И оказалось, что у людей есть теоретический шанс если не на бессмертие, то, по крайней мере, на очень долгую молодость. Рассказать о ведущихся в этом направлении работах мы попросили академика Российской академии наук Владимира Петровича Скулачева, директора Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского Московского государственного университета.
- Владимир Петрович, почему человек стареет?
- На это есть две точки зрения. Одна - каноническая и господствующая: стареем, потому что живое существо - система сложная и не может работать без ошибок. Не удивительно, что то тут, то там происходят поломки. Правда, известно, что в организме есть механизмы, исправляющие поломки, но до определенного предела. После этого предела исправляющий механизм начинает ломаться тоже. А когда он сломался, "новые запчасти" ставить бесполезно - все равно выйдут из строя.
- А другая точка зрения?
- Другая точка зрения - диссидентская. Она восходит к религиозным представлениям о смерти: "Люди смертны, потому что Бог им положил такой срок на земле". Поэтому она и отталкивает от себя многих естествоиспытателей, в большинстве своем атеистов. Однако вполне серьезный человек, основоположник генетики, Август Вейсман 120 лет назад выступил с лекцией, наделавшей много шума. Он сказал: "Бессмертие было бы роскошью без всяких проистекающих из этого преимуществ. Старые организмы должны освободить место молодым, поэтому они не просто бесполезны, но и вредны. А смерть - это нечто вроде адаптации, которая возникла в процессе эволюции, для того, чтобы от них избавляться". То есть слово "Бог" он заменил словом "эволюция".
- А также его можно заменить словом "природа".
- Да, или словом "природа". Этим Вейсман обезоружил тех, кто считал идею запрограммированной смерти клерикальной. Надо сказать, что Вейсман впоследствии все реже цитировал свою лекцию, хотя и не отказывался от своих слов. Тем не менее на рубеже ХIХ-ХХ веков, времени расцвета науки и техники, его идея стала очень популярной.
В 50-е годы прошлого века будущий нобелевский лауреат английский биолог Питер Медавар (получил премию в 1960 году за цикл работ по исследованию реакций организма на антигены при трансплантации. - Прим. ред.) написал книгу, в которой, казалось бы, не оставил от концепции Вейсмана камня на камне. Его идея проста - смерть не может быть адаптацией, потому что в дикой природе до старости никто не доживает. Животные обычно погибают намного раньше в когтях хищников или от инфекционных болезней. С тех пор Медавара, бывшего непререкаемым авторитетом в науке, цитируют как ниспровергателя идеи Вейсмана. Поэтому за полвека, прошедшие со времени появления работы Медавара, точка зрения, что смерть может быть запрограммирована, стала совсем непопулярной.
- То есть можно сказать, что сейчас во взгляде на старение и смерть господствует "теория случайных поломок"?
- Она всегда господствовала, но никогда не переводились ее оппоненты. По остроумному замечанию украинского геронтолога В. П. Войтенко, нелепо говорить о том, что мы стареем, как механизм, потому как ясно, что телега стареет иначе, чем лошадь. Год назад появилась блестящая работа американского ученого Джефа Боулза, в которой он шаг за шагом прослеживает ошибки Медавара и доказывает правомочность точки зрения Вейсмана.
- Какой теории придерживаетесь вы?
- Я - сторонник того, что смерть была запрограммирована в ходе эволюции, то есть я - за Вейсмана.
- Раз вы говорите, что смерть могла появиться в ходе эволюции, значит, должны быть какие-нибудь нестареющие организмы?
- Вопрос не совсем правомерный. Можно допустить, что смерть оказалась настолько выгодной для совершенствования живых организмов, что бессмертных существ на земле просто уже не осталось.
- А все-таки, есть на земле бессмертные живые существа?
- Да, есть, бактерии. Бессмертны раковые клетки, правда, клетки - не организмы. А вот бактерии - одноклеточные живые существа. И никаких признаков старения у них нет, от старости они не умирают.
- Есть ли какие-либо основания утверждать, что смерть - генетическая программа, приобретенная живыми организмами в ходе эволюции? Что говорит по этому поводу современная биологическая наука?
- Страшный удар по воззрениям Медавара был нанесен приблизительно 20 лет назад, когда открыли программируемую смерть клеток, их самоубийство - апоптоз (об этом "Наука и жизнь" писала в № 8 за 2001 год. - Прим. ред.). Термин "апоптоз" ввел в науку древнеримский врач Гален. Он заметил, что если надломить ветку, с которой уже начала опадать листва, то листопад прекращается и листья, хотя и меняют цвет, остаются на ветке. То есть опадание листьев, в отличие от их омертвления на сломанной ветке, - физиологический процесс, преднамеренное самоубийство листьев. Сегодня слово "апоптоз", означающее "опадание листьев", применяется к физиологичес кому явлению - самоубийству клеток.
Оказалось, что все клетки имеют генетически запрограммированные механизмы самоубийства. Клетка - страшный ипохондрик, она все время норовит "наложить на себя руки". Ее все время нужно "просить" (с помощью специальных биохимических сигналов) - "продолжай жить, продолжай жить".
- А бактерии и раковые клетки "покончить с собой" не могут?
- Раковые клетки этого не делают никогда, а бактерии иногда пользуются этим способом, но в ограниченном числе случаев.
- Как связаны апоптоз и старение живых организмов?
- После открытия апоптоза ученые задались вопросом, является ли он только свойством клеток или это общий закон, "работающий" как на более низком (субклеточном), так и на более высоком уровне. Могут ли запрограммирова нно покончить с собой органы или даже целые организмы? Если могут, то тогда не исключено, что смерть от старости - это самоубийство, а не неизбежное накопление поломок, и Вейсман был не так уж и неправ.
- Почему вы сами стали последователем воззрений Вейсмана?
- Дело в том, что я всю жизнь занимался энергетикой клетки. Клетке для жизнедеятельности необходима энергия. Она получает ее из окислительных процессов. Это сложная цепочка ферментативных превращений, в результате которых атмосферный кислород претерпевает четырехэлектронное восстановление и образуется вода. Но иногда восстановление кислорода проходит не полностью, и тогда в клетке образуются ядовитые химически активные соединения - радикалы. Один из них - радикал ОН•(точка обозначает неспаренный электрон) настолько опасен, что даже может разрушить любую молекулу в наших клетках, включая ДНК.
Я стал задумываться, зачем клетка допускает образование внутри себя веществ, несущих прямую угрозу ее существованию. Более того, их появление в клетке не случайно - существуют определенные ферменты, катализирующие их синтез. Значит, клетка производит смертельный для нее яд по записанной в геноме программе.
Считается, что разрушительные радикалы образуются на поверхности клеточной мембраны для того, чтобы бороться с какими-либо врагами вне этой клетки, например с бактериями. Но все дело в том, что радикалы образуются и внутри клетки, где бороться вроде бы не с кем. Многие ученые считают это явление несовершенством, ошибкой эволюции.
- А что, в живых системах и вправду встречаются подобные несовершенства?
- Несомненно. К примеру, человек же не умеет летать… Несовершенство налицо.
- А для чего нужны ядовитые радикалы внутри живой клетки на самом деле?
- Для совершения акта самоубийства клетки. Вообще апоптоз - это результат целого каскада биохимических реакций. И одно из звеньев этого каскада - образование токсичных ОН•-радикалов. Они помогают клетке убить себя.
- Зачем клетки "уходят в апоптоз"?
- По многим причинам. Одна из основных - появление "бездомных" клеток. Клетки в организме "привязаны" к определенному органу, существуют только в соответствующем биохимическом окружении. И если вдруг какая-либо клетка случайно попадает в "чужой" орган или ткань, то она быстро "кончает жизнь самоубийством". Или вот другой пример - развитие человеческого эмбриона. На определенной стадии у него появляется хвост, который потом исчезает. Клетки хвоста тоже "уходят в апоптоз". Апоптирующая клетка отмирает очень аккуратно: она как бы сама себя разбирает на части, которые соседние клетки впоследствии используют в качестве строительного материала. Этим апоптоз отличается от травматической гибели клеток - некроза, когда разрывается клеточная мембрана и содержимое клетки выплескивается наружу.
Предраковые клетки тоже уничтожают сами себя с помощью апоптоза. В половине случаев рак появляется тогда, когда "ломается" ген, кодирующий белок p53, который "следит" за поломками в ДНК. При их обнаружении он посылает предраковой клетке с измененным генетическим материалом сигнал "покончить жизнь самоубийством".
- А как эта концепция связана с распространенной точкой зрения, что рак возникает из-за сбоя в иммунной системе, в результате которого иммунные клетки перестают распознавать и уничтожать чужеродные предраковые клетки?
- Дело в том, что иммунные клетки не просто уничтожают предраковые - они посылают им биохимический сигнал о самоубийстве. Но если вдруг изменения в генетическом аппарате клетки зашли слишком далеко, она перестает "подчиняться" сигналам, которые посылает ей иммунная система, и перерождается в раковую. Методы химиотерапии основаны на том, чтобы не столько уничтожить раковые клетки - это, как правило, невозможно, - сколько заставить их "подчиняться" сигналам иммунной системы, которая "настоятельно рекомендует" им покончить с собой. Химиотерапия активирует апоптоз, поэтому она страшна также и для многих здоровых клеток.
- Для чего еще необходим апоптоз организму?
- Он нужен еще и для "дезинфекции". Клетка, зараженная вирусом, тоже получает биохимический сигнал о самоуничтожении.
- Итак, апоптоз - система обновления клеток. Как же она может быть связана со старением? Скорее уж с омолаживанием…
- Да, в самом явлении апоптоза ничего плохого для организма нет. Давайте на минуточку забудем о старении и подумаем об апоптозе и химически активных токсичных радикалах - сейчас точно известно, что эти явления между собой связаны. На клеточном уровне мы проблему уже обсудили. Теперь рассмотрим субклеточный уровень, то есть что происходит внутри клетки. В каждой клетке содержится множество органелл, иногда до тысячи. Может ли покончить с собой одна из составляю щих живой клетки? Оказалось, может. Нами было показано, что в энергетических станциях клетки - субклеточных органеллах митохондриях - есть белок, очень чувствительный к концентрации свободных радикалов. Если происходит избыточная продукция, он "убивает" митохондрию. Я назвал это явление "митоптоз".
- Митоптоз открыли в вашей лаборатории?
- Нет, он был мною предсказан, а экспериментальные доказательства получила Авила Толковски в Кембридже. Поэтому теперь я смело могу утверждать, что апоптоз имеет место и на субклеточном уровне. Что касается надклеточного уровня, очень часто погибающая клетка увлекает за собой в апоптоз и своих ближайших соседей. По-английски они называются bystanding cells, то есть клетки - случайные свидетели. "Покончить с собой" может как группа клеток, так и целый орган, как это случается с хвостом наших эмбрионов.
Итак, уничтожить сами себя могут органеллы, клетки, группы клеток, целые органы. Почему бы не сделать еще один шаг и не допустить, что такое же может иметь место и для организма в целом? Что, когда организм биохимически "неправильно себя ведет", включается какой-то карательный механизм, заставляющий его уйти из жизни?
- Какая может быть биологическая выгода от самоуничтожения организма?
- Это выгодно не организму, а сообществу организмов.
- То есть вы предположили существование механизма запрограммированной смерти чисто логически?
- Да, я выстроил чисто логический ряд. Мой знакомый филолог Михаил Леонович Гаспаров предложил название этому гипотетическому явлению - феноптоз.
- Существует ли феноптоз в природе?
- Я уже говорил, что бактерии бессмертны, но тем не менее феноптоз у них точно есть. Они не умирают от старости, но могут самоуничтожаться при внедрении в них бактериофагов - бактериальных вирусов. Таким способом они спасают от смерти бактериальную популяцию. Уже известно три различных механизма самоубийства бактерий.
Бактерия также может покончить с собой, если у нее появились разрывы в ДНК. Зачем это нужно? Для объяснения я приведу пример. Скажем, перед вами поставлена задача: получить больше рыбопродукции. На первый взгляд она кажется простой - нужно только ввести осетрам или семге гормон роста, и успех обеспечен. Пробный эксперимент решили провести на японской аквариумной рыбке. Рыбкам ввели человеческий гормон роста, и они сразу стали прибавлять в весе. Но выяснилось следующее обстоятельство: треть самцов-гигантов погибает, не достигнув половой зрелости. А самки, как оказалось, предпочитают иметь потомство от более крупных самцов. Поскольку треть самцов не способна к воспроизводству, вероятность того, что дело дойдет до появления потомства, уменьшается. Компьютерный анализ показал, что если в популяцию из 60 тысяч рыбок выпустить 60 самцов с введенным им гормоном роста, то через 40 поколений стая исчезнет полностью. Если выпустить одного "гиганта", то стая исчезнет тоже, только для этого понадобится больше времени. Вот как мало нужно, чтобы загубить живую систему. Кстати, этот эксперимент - удар по концепции Медавара: получается, что для вырождения биологического сообщества совсем не обязательно достижение старости большинством животных. Если старение сопровождается изменением генетической программы, достаточно одной-двух старых особей.
- Так почему же бактерия уничтожает себя при генетических поломках?
- Приведенным примером я ответил на этот вопрос: природе необходимо "выбраковывать" появившихся мутантов, иначе в скором времени может исчезнуть вся популяция. В небольшой степени мутагенез необходим, иначе бы не существовала видовая изменчивость. Но как только степень мутаций становится выше допустимой, особь (в данном случае бактерия) уничтожает сама себя.
Если у бактерии повредить ген, отвечающий за синтез белка, который посылает сигнал о неполадке, то бактерии будут жить бесконечно долго, даже с измененной ДНК. Сигнала-то о том, что пора покончить с собой, не поступает.
- А может быть, феноптоз присущ исключительно бактериям?
- Я думаю, что закон "выбраковывания" генетически неполноценных особей должен работать у всех живых существ, включая и человека. Ведь появление монстров может привести к полному исчезновению вида независимо от степени сложности организма.
- Итак, мы пришли к тому, что смерть - это запрограммированное самоуничтожение генетически неполноценного старого организма.
- С возрастом в геноме неумолимо накапливаются различные ошибки. А с точки зрения логики чрезвычайно разумно не допускать существование, а тем более размножение генетически неполноценных (к каковым относятся и старые) особей. И поэтому, когда ошибок становится слишком много, будет полезно для сообщества, если организм уничтожит себя сам.
Все это я назвал "самурайским законом" биологии - лучше умереть, чем ошибиться. А на научном языке "самурайский закон" формулируется следующим образом: во всех живых системах, начиная с внутриклеточной органеллы до организма, существует система самоликвидации. Она срабатывает в том случае, когда живая система становится опасной или ненужной биологической системе, стоящей выше по иерархической лестнице. Митохондрия делается ненужной клетке, а животное - сообществу своих сородичей.
- Ненужной биологическую систему делают накопившиеся в ней ошибки?
- Совсем не обязательно. Листья опадают не потому, что в их клетках накопились ошибки, а потому, что иначе ветки сломаются под тяжестью снега. Поэтому ошибки - важная, но не единственная причина самоуничтожения.
- Получается, что достаточно "отключить" на генетическом уровне механизм самоуничтожения и сделать так, чтобы живые организмы оставались нужными сообществу сородичей, и смерть от старости будет побеждена?
- Теоретически такое возможно. Если удастся "сломать" механизм старения человека, то с нами случится то же самое, что и с бактерией, у которой "выключили" белок, следящий за поломками генома: нам нужно будет намного больше лет, чтобы умереть случайной смертью или смертью от "поломок". Доля случайных смертей даже в развитых странах все еще вполне измерима - около 10%. Но во всяком случае до мафусаиловых лет большинство людей будет доживать уж точно. Если люди будут умирать от накопления поломок, а не от запрограммированной смерти (феноптоза), то продолжительность их жизни возрастет во много раз.
- Если люди смогут жить сотни лет, то не станет ли "отключение" естественного генетического механизма самоликвидации затянувшейся старостью?
- Очень интересен пример бамбука: около двадцати лет он размножается вегетативно, а потом неожиданно зацветает. И как только он дает семена, бамбуковая роща "умирает", чтобы освободить место будущим побегам. "Старение" бамбука происходит всего в несколько дней. Но это, конечно, исключение. Как правило, старость растянута во времени. В этом есть большой биологический смысл. Старение не соответствует скорости накопления генетических ошибок, ошибки накапливаются быстрее. Именно поэтому я утверждаю, что при "отключении" механизма самоликвидации человек перестанет стареть. Физиологически бессмертный (или почти бессмертный) человек, вероятно, будет соответствовать зрелому возрасту.
- Работает ли "самурайский закон" биологии в человеческом обществе?
- Проявления "самурайского закона" биологии часто встречаются в поведении людей. Например, "ксенофобия" - враждебность ко всему чужому - проявление стадного инстинкта и стадного закона: "не надо выделяться". Национализм - это тоже отголосок того же самого стремления уничтожить чужака, которое заложено в любом живом существе, начиная с бактерии. Да и в самурайском обществе человек, не соответствующий его законам, сам себе выносил приговор.
- Вы много говорили о роли накопления ошибок в геноме, но почти ничего не сказали о таком понятии, как нужность (или ненужность) старого животного биологическому сообществу. Какова его роль в старении?
- В человеческом сообществе гораздо больше стариков, чем в любой популяции животных. Почему так произошло? Дело здесь не только в хороших условиях жизни. Есть точка зрения, что у людей старики выполняют множество функций, делающих их полезными сообществу. Пока человек чувствует свою нужность, его биохимические системы не посылают организму сигналов о самоуничтожении. Но как только человек почувствует себя бесполезным сородичам, он с большой вероятностью уйдет из жизни, подчинившись некоему внутреннему сигналу.
Существует корреляция между продолжительностью жизни и нужностью: дольше живут те, кто выполняют необходимую обществу работу и одновременно ощущают себя хозяевами своей судьбы. Это объясняет интересный парадокс: из всех американцев дольше всего живут члены Верховного суда США, которых, как известно, избирают пожизненно.
- А что говорит по поводу старения и смерти современная наука? Наверное, "выключить" механизм самоуничтожения у любого смертного живого существа не так уж просто?
- Может быть, и просто. Надо только понять, что это за механизм. Например, итальянский ученый П.-Дж. Пелличи выключил всего один ген из десятков тысяч генов в геноме мыши, и продолжительность жизни таких мышей увеличилась на 30%. Такой мутацией исследователь предотвратил образование одного из белков клетки - р66sch. Этот белок действует в цепи передачи сигнала о появлении "поломок" в геноме к механизму самоубийства клеток. Не исключено, что, "выключив" подобный ген у нас, мы продлим человеческую жизнь лет на 30. Правда, есть одно маленькое "но": этот же самый белок, давая клеткам сигнал о самоубийстве, предотвращает образование раковой опухоли. То есть при отмене клеточного апоптоза жить мы станем дольше, но увеличится доля смертности от рака. Апоптоз хотя и защищает нас от рака, но играет отрицательную роль при инфарктах и инсультах - болезнях, от которых умирает больше половины больных на земном шаре.
- Вы говорили про японских аквариумных рыбок: если в популяции появятся особи с измененным геномом, все биологическое сообщество может исчезнуть с лица Земли. Не опасаетесь ли вы, что такое произойдет при "выключении" какого-либо гена?
- Вы затронули важный вопрос. Если бы человек был зверем, то это было бы очень страшно. Но человек - существо социальное, его жизненные условия меняются гораздо быстрее эволюционного процесса. Эволюция протекает сотни тысяч лет, человек в своей деятельности по изменению мира такими сроками не оперирует. И если уж он додумается до радикального продления своей жизни, то как-нибудь найдет способ устранить его отрицательные последствия.
- Вы полностью полагаетесь на человеческий интеллект?
- Я полагаюсь на разумность человека.
- Давайте еще раз вернемся к старению. Что такое возраст с точки зрения биохимика и молекулярного биолога? Чем отличаются клетки старого человека или животного от молодых клеток?
- Прежде всего, у старого человека молекула ДНК короче, чем у молодого. То есть с каждым клеточным циклом линейная молекула ДНК укорачивается - так стареют клетки. У живых существ, в ядре которых ДНК не линейна, а замкнута в кольцо (как у бактерий), старения не происходит. Когда в результате эволюции кольцевая молекула ДНК разорвалась и превратилась в линейную, белок, считывающий с нее информацию о последовательности нуклеотидов для "изготовления" копии, продолжал "работать" в том же режиме, что и в кольцевой молекуле. Поэтому с обеих сторон самый кончик нуклеотидной последовательности каждый раз оказывался "непрочитанным", то есть каждая копия ДНК в новой клетке становилась немного короче, чем у ее предшественницы. Вот так при переходе от кольцевой молекулы ДНК к линейной природа изобрела старение.
- Итак, возраст клетки - это длина концов у линейной молекулы ДНК. А что же такое наш возраст?
- Это гораздо более сложный вопрос. Организм человека состоит из великого множества взаимодействующих клеток. Конечно, у более старого человека ДНК короче, но связано ли это со старением организма в целом? Может быть, если бы человек и жил тысячу лет, он и умирал бы от укорачивания ДНК… Прямой эксперимент поставить очень трудно, так что вопрос остается пока открытым.
Не исключено, что укорачивание ДНК служит только лишь счетчиком клеточных делений и со старением не связано, поскольку ДНК каждый раз лишается не каких-либо нужных генов, а совершенно бессмысленных участков, которые никакие белки не кодируют. В подавляющем большинстве организмов фермент, который "пришивает" к концам молекулы ДНК бессмысленные ненужные "хвосты", "работает" только в клетках зародыша. У человека - примерно до середины эмбрионального периода развития.
- А у бессмертных клеток ДНК при каждом делении тоже укорачивается?
- У нас в организме есть так называемые стволовые клетки - клетки-предшественники всех органов и тканей (см. "Наука и жизнь" № 10, 2001 г. - Прим. ред.).
Они бессмертны. В них фермент "пришивает" бессмысленные "хвосты" постоянно, поэтому при делении стволовых клеток молекулы ДНК не укорачиваются. Бессмертны и раковые клетки, в них начинает "действовать" тот же фермент, и "хвосты" молекул ДНК начинают удлиняться.
- Скорости деления различных клеток организма сильно различаются. Означает ли это, что ДНК медленно делящихся клеток длиннее, чем быстро делящихся?
- Нет, это не так. Клетки действительно делятся с разной скоростью. Например, клетки кишечника - почти каждый день, а печеночные клетки - раз в полгода. Но, как показали новейшие исследования, длина молекулы ДНК у них практически одинакова. Есть некий механизм, нивелирующий различия в скорости деления.
- Получается, что для того, чтобы человек не старел, нужно не только отключить механизм самоуничтожения, но и заставить ДНК перестать укорачиваться?
- Да, если гипотеза о том, что старение связано с укорачиванием молекулы ДНК, верна, то нужно сделать так, чтобы она не укорачивалась. И теоретически такое вполне возможно. Но при осуществлении идеи на практике опять же не следует забывать о раке. Ведь укорачивание ДНК, как и апоптоз, является механизмом, защищающим организм от злокачественных новообразований.
Пока не будут найдены способы борьбы с раком, проблему продления жизни и отмены старения решить не удастся.
- Владимир Петрович, с приобретением бесконечной молодости не станут ли бессмыслен ными для человека такие элементы культуры, как литература, музыка да и религия, наверное, тоже?
- Я - не социолог, не философ. Я просто хотел рассказать, что, с научной точки зрения, продлить нашу жизнь в принципе возможно. Уж очень не хочется верить, что телега и лошадь стареют одинаково, ведь правда?
Беседу вела специальный корреспондент журнала "Наука и жизнь" кандидат химических наук О. БЕЛОКОНЕВА.